Au mois d'octobre la maladie touche toute la région nord de la Provence, passe la Durance pour atteindre la région d'Apt (105 personnes y meurent) ; Tarascon, Arles, Orgon sont touchées. Un arrêt du Conseil d'Etat de septembre 1720 interdit aux populations de franchir le Verdon, la Durance, le Rhône, sans certificat sanitaire ; 30 000 hommes armés protègent les limites des provinces menacées dont le Comtat Venaissin.
En 1721 la décision de construire un mur du nord au sud du Comtat voit le jour ; le « mur de la peste » court de Monnieux à Cabrières ; il se poursuit sous forme de fossés et palissades jusqu'au bord de la Durance. La ville est protégée ; des barrières permettent d'entrer à la Tour de Sabran, Saint Pierre des Evssieux, Montimau... Derrière les remparts, des hommes énergiques prennent des mesures d'exception pour empêcher l'épidémie de frapper la population réfugiée derrière les hauts murs. Les portes d'accès sont gardées. Le consul Mouret, médecin, le capitaine d'Agar, Thomas Hérisson, le médecin Raymond, Véran Croix... multiplient les précautions. D'abord il faut restreindre les échanges ; les ballots sont ouverts, les lettres désinfectées au vinaigre, des saufconduits ne sont délivrés qu'à des personnes en bonne santé. Ensuite, il faut veiller à l'approvisionnement en blé, en bois car personne ne peut s'aventurer loin dans la campagne. Enfin pour ne pas céder au climat de panique, des fêtes sont organisées en 1721, feu de la Saint Jean, Rogations...
En août, le mal se rapproche, la peste a franchi le mur ; Avignon (3541 victimes la veille de l'année 1722), Noves sont touchés. Cavaillon renforce la surveillance notamment du côté de la Durance aisément franchissable à gué. Le bureau de santé se réunit dans le palais épiscopal ; la communauté prend de nouvelles mesures de sécurité en septembre. Seule la poterne et le pont-levis de la Couronne permettent d’entrer dans le dédale des ruelles. Deux serrures avec seulement deux clés (une pour le consul, une pour les gardes) y sont posées. Vingt-cinq personnes sont chargées de la garde (jour et nuit) et des patrouilles font régulièrement des rondes. Aucun passeport n’est délivré pour se déplacer à Avignon. Plusieurs Cavaillonnais qui doivent s’y rendre changent d’habits à leurs retours ; un commerçant sera mis en quarantaine avec ses marchandises. Avant d'entrer en ville tous les ballots seront déposés dans une grange. A titre préventif, la communauté fait un emprunt de quatre mille livres auprès des riches Dames de Saint-Benoît. Par mesure de précaution, les armes sont recensées ; quarante-cinq fusils et dix-sept baïonnettes se trouvent aux archives.
Les Capucins qui logent à l'extérieur des remparts (quartier Saint Michel) s'activent auprès de la population tout en prenant des précautions (portes fermées, prières à l'extérieur...). Les Dominicains se sont exilés.
La peste cerne Cavaillon ; des victimes tombent à Vedène, Caumont, Le Thor. Pour conjurer la maladie, la communauté se tourne vers son patron, Saint Véran. Le 10 novembre 1721, selon le vœu des habitants, tous s'engagent, clergé compris, à célébrer à perpétuité une grand'messe dans l'octave qui suit la fête du saint (le 13 novembre). La cérémonie se déroule aussitôt ; une procession à laquelle participent les consuls portant un flambeau parcourt les rues. Une raison demande, de « détourner de nos têtes criminelles le fléau terrible dont nous sommes menacés... et d'ouvrir les entrailles de vos anciennes miséricordes ».
La peste a quitté la Provence mais sévit dans le Comtat. Pour éviter qu'elle ne franchisse le mur (dans l'autre sens), des troupes françaises occupent le Comtat en juillet 1722. Elles sont accueillies à Cavaillon de manière ambiguë car le vice-légat n'a pas donné cette autorisation, mais devant le fléau, nécessité fait loi. Les consuls cavaillonnais laissent à l'officier le soin d'ouvrir la barrière symbolique. Alors que d'autres villes se débattent avec la mort, les consuls ont le temps en 1722 de réaliser le cadastre, qui témoigne de la disponibilité d'esprit d'alors.
Conformément au vœu de 1721, une statue de saint Véran est sculptée par Jean Mandrin. Au cours des siècles on la déplacera (porte de la Couronne, cathédrale, cours Carnot). Actuellement au musée de Cavaillon, elle rappelle que le fléau dévastateur a épargné notre ville, alors qu'on dénombre environ 40 000 victimes dans la région.
Jean Giroud